ELRANATAMAB PFIZER 40 mg-mL, solution injectable, boîte de 1 flacon de 1,90 ml
Dernière révision : 23/05/2023
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : PFIZER
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ELRANATAMAB PFIZER est indiqué en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement, lorsque toutes les options thérapeutiques sont épuisées (hors thérapies cellulaires), sur avis d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.
Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
Un syndrome de relargage des cytokines, incluant des réactions d'issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, peut survenir chez les patients recevant ELRANATAMAB PFIZER.
Les signes et symptômes cliniques du SRC peuvent inclure, sans s'y limiter, une fièvre, une hypoxie, des frissons, une hypotension, une tachycardie, une céphalée et une élévation des enzymes hépatiques.
Le traitement par ELRANATAMAB PFIZER doit être initié selon le schéma d'escalade de dose afin de réduire le risque de SRC et les patients doivent être surveillés suite à l'administration d'ELRANATAMAB PFIZER en conséquence. Une prémédication doit être administrée avant les trois premières doses d'ELRANATAMAB PFIZER du schéma posologique afin de réduire le risque de SRC (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Il est recommandé de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de signes ou de symptômes de SRC.
Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines
Le SRC doit être identifié à partir de manifestations cliniques. Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension.
Dès le premier signe de SRC, ELRANATAMAB PFIZER doit être suspendu et les patients doivent être immédiatement évalués en vue d'une hospitalisation. Le SRC doit être pris en charge conformément aux recommandations du Tableau 4 et une prise en charge supplémentaire doit être envisagée conformément aux directives institutionnelles locales. Les soins de support pour le SRC (y compris, mais sans s'y limiter, les traitements antipyrétiques, l'administration de solutés de remplissage par voie intraveineuse, les vasopresseurs, les inhibiteurs d'IL-6 ou du récepteur IL-6, l'oxygène d'appoint, etc.) doivent être administrés comme il convient. Il faut envisager des analyses biologiques pour surveiller la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques, ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique.
Tableau 4. Recommandations pour la prise en charge du SRC
| Grade | Symptôme de présentation | Recommandations de prise en charge |
| Grade 1 | Température ≥ 38 °Cb | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que le SRC soit résoluc. |
| Grade 2 | Température ≥ 38 °Cb avec soit : | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que le SRC soit résoluc. · Surveiller les patients quotidiennement pendant 48 après la dose suivante d'ELRANATAMAB PFIZER. Demander aux patients de rester à proximité d'un établissement de santé |
| | · Hypotension répondant aux solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs, et/ou | |
| | · Besoin en oxygène par canule nasale à faible débitd ou insufflateur | |
| | | |
| Grade 3 (première occurrence) | Température ≥ 38 °C avec soit : · Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, et/ou | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que le SRC soit résoluc. · Fournir des soins de support, qui peuvent inclure des soins intensifs. · Surveiller les patients quotidiennement pendant 48 après la dose suivante d'ELRANATAMAB PFIZER. Demander aux patients de rester à proximité d'un établissement de santé |
| | · Besoin en oxygène par canule nasale à haut débitd, masque facial simple, masque sans réinhalation ou masque Venturi | |
| Grade 3 (recurrence) | Température ≥ 38 °C avec soit : | · Interrompre définitivement le traitement par ELRANATAMAB PFIZER. · Fournir des soins de support, qui peuvent inclure des soins intensifs. |
| | · Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, et/ou | |
| | · Besoin en oxygène par canule nasale à haut débitd, masque facial simple, masque sans réinhalation ou masque Venturi | |
| Grade 4 | Température ≥ 38 °C avec soit : | · Interrompre définitivement le traitement par ELRANATAMAB PFIZER. · Fournir des soins de support, qui peuvent inclure des soins intensifs. |
| | · Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l'exclusion de la vasopressine), et/ou | |
| | · Besoin en oxygène par pression positive (par ex., ventilation par pression positive continue [CPAP: continuous positive airway pressure ], pression positive à deux niveaux [BiPAP : bilevel positive airway pressure], intubation et ventilation mécanique). |
a. Basé sur le classement 2019 de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) pour le SRC.
b. Attribué au SRC. La fièvre peut ne pas toujours être présente en même temps que l'hypotension ou l'hypoxie car elle peut être masquée par des interventions telles que des antipyrétiques ou un traitement anti-cytokine.
c. Voir Tableau 2 pour les recommandations sur la réintroduction d'ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
d. La canule nasale à faible débit est ≤ 6 L/min et la canule nasale à haut débit est > 6 L/min.
Toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices del'immunité(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
Des toxicités neurologiques graves ou engageant le pronostic vital, y compris l'ICANS, peuvent survenir après le traitement par ELRANATAMAB PFIZER.
Les signes ou symptômes de toxicité neurologique doivent être surveillés chez les patients pendant le traitement par ELRANATAMAB PFIZER.
Il convient de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de signes ou symptômes de toxicité neurologique.
En raison du risque d'ICANS, il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines lourdes pendant le schéma d'escalade de dose d'ELRANATAMAB PFIZER et pendant 48 heures après avoir reçu chacune des 2 doses d'escalade d'ELRANATAMAB PFIZER et en cas de nouvelle apparition de symptômes neurologiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).
Prise en charge des toxicités neurologiques
Dès le premier signe de toxicité neurologique, y compris l'ICANS, l'administration d'ELRANATAMAB PFIZER doit être suspendue et une évaluation neurologique doit être envisagée. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées. Les patients doivent être immédiatement évalués et traités en fonction de la gravité. Un traitement de support, pouvant inclure des soins intensifs, doit être mis en place en cas de toxicité neurologique sévère ou engageant le pronostic vital. La prise en charge générale de la toxicité neurologique (par ex., ICANS avec ou sans SRC concomitant) est résumée dans le Tableau 5. Il convient de demander aux patients qui ont présenté lors de la dose précédente d'ELRANATAMAB PFIZER un ICANS de grade 2 ou plus, de rester à proximité d'un établissement de santé et de faire l'objet d'une surveillance quotidienne des signes et symptômes pendant 48 heures après la prochaine dose.
Tableau 5. Recommandations pour la prise en charge de l'ICANS
| Gradea | Symptômes actuelsb | Actions |
| Grade 1 | Score ICE 7-9c Ou niveau de conscience diminuéd: se réveille spontanément. | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que l'ICANS soit résolu.e · Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation par un neuroloque et d'autres spécialistes pour une évaluation et une prise en charge plus approfondies. · Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention decrises convulsives. |
| Grade 2 | Score ICE 3-6c Ou niveau de conscience diminué d : se réveille à la voix d | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que l'ICANS soit résolu.e · Administrer de la dexaméthasonef 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade inférieur ou égal à 1, puis diminuer progressivement. · Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation par un neuroloque et d'autresspécialistes pour une évaluation et une prise en charge plus approfondies. |
| Gradea | Symptômes actuelsb | Actions |
| | | · Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives. · Surveiller les patients quotidiennement pendant 48 après la dose suivante d'ELRANATAMAB PFIZER. Demander aux patients de rester à proximité d'unétablissement de santé. |
| Grade 3 (Première occurrence) | Score ICE 0-2c Ou niveau de conscience diminuéd : ne se réveille qu'au stimulus tactile, ou crises convulsivesd , soit : - toute crise clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, ou - crises non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG) qui disparaissent avec une intervention, ou pression intracrânienne élevée : oedème focal/local sur la neuro-imageried | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que l'ICANS soit résolu.e · Administrer de la dexaméthasonef 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade inférieur ou égal à 1, puis diminuer progressivement. · Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation par un neuroloque et d'autres spécialistes pour une évaluation et une prise en charge plus approfondies. · Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives. · Fournir des soins de support, qui peuvent inclure des soins intensifs. · Surveiller les patients quotidiennement pendant 48 après la dose suivante d'ELRANATAMAB PFIZER. Demander aux patients de rester à proximité d'un établissement de santé. |
| Grade 3 (récurrence) | Score ICE 0-2c Ou niveau de conscience diminuéd : ne se réveille qu'au stimulus tactile, ou crises convulsivesd , soit : - toute crise clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, ou - crises non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG) qui disparaissent avec une intervention, ou pression intracrânienne élevée : oedème focal/local sur la neuro-imageried | · Interrompre définitivement ELRANATAMAB PFIZER. · Administrer de la dexaméthasonef 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade inférieur ou égal à 1, puis diminuer progressivement. · Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation par un neuroloque et d'autres spécialistes pour une évaluation et une prise en charge plus approfondies. · Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives. · Fournir des soins de support, qui peuvent inclure des soins intensifs. |
| Grade 4 | Score ICE 0c Ou niveau de conscience diminuéc : soit : · le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles vigoureux ou répétés pour s'éveiller, ou · stupeur ou coma, ou crises convulsivesd , soit : · crise prolongée (> 5 min) engageant le pronostic vital du patient, ou · crises cliniques ou électriques répétées sans retour à l'état initial dans l'intervalle, | · Interrompre définitivement ELRANATAMAB PFIZER. · Administrer de la dexaméthasonef 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à la résolution à un grade inférieur ou égal à 1, puis diminuer progressivement. · Alternativement, envisager l'administration de méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours. · Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation par un neuroloque et d'autres spécialistes pour une évaluation et une prise en charge plus approfondies. · Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs (par ex. le lévétiracétam) pour la prévention de crises convulsives. · Fournir des soins de support, qui peuvent inclure des |
| Gradea | Symptômes actuelsb | Actions |
| | ou troubles moteursd : · faiblesse motrice focale profonde telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie, ou pression intracrânienne élevée/oedème cérébrald , avec des signes/symptômes tels que: · oedème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou · postures de décérébration ou de décortication, ou · paralysie du nerf crânien VI, ou · oedème papillaire, ou · triade de Cushing. | soins intensifs. |
b. La prise en charge est déterminée par l'événement le plus grave, non attribuable à une autre cause.
c. Si le patient est éveillé et capable d'effectuer une évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE), évaluez : Orientation (orientée vers l'année, le mois, la ville, l'hôpital = 4 points); Dénomination (nommer 3 objets, par exemple pointer vers horloge, stylo, bouton=3 points) ; Suivre les commandes (par exemple, « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; Rédaction (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) ; et Attention (comptez à rebours de 100 à 10 = 1 point). Si le patient n'est pas réveillé et incapable d'effectuer l'évaluation ICE (Grade 4 ICANS) = 0 points.
d. Non imputable à aucune autre cause.
e. Voir Tableau 2 pour les recommandations sur la réintroduction d'ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
f. Toutes les références relatives à l'administration de dexaméthasone sont la dexaméthasone ou équivalent.
Infections
Des infections sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients recevant ELRANATAMAB PFIZER (voir rubrique Effets indésirables).
Un traitement par ELRANATAMAB PFIZER ne doit pas être initié chez les patients ayant une infection active. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'infection avant et pendant le traitement par ELRANATAMAB PFIZER et doivent être traités de manière appropriée. ELRANATAMAB PFIZER doit être suspendu selon la gravité comme indiqué dans le Tableau 3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) Les antimicrobiens et antiviraux prophylactiques doivent être administrés conformément aux directives institutionnelles locales. Un traitement par immunoglobuline sous-cutanée ou intraveineuse (IgIV) doit être envisagé, selon le cas.
Neutropénie
Des neutropénies et des neutropénies fébriles ont été rapportées chez des patients ayant reçu ELRANATAMAB PFIZER (voir rubrique Effets indésirables).
La numération de la formule sanguine doit être contrôlée au début du traitement et périodiquement pendant le traitement par ELRANATAMAB PFIZER. Les soins de support doivent être fournis conformément aux recommandations locales en vigueur. Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés pour détecter des signes d'infection.
Le traitement par ELRANATAMAB PFIZER doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez les patients recevant ELRANATAMAB PFIZER.
Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés pendant le traitement par ELRANATAMAB PFIZER. Un traitement d'immunoglobulines par voie intraveineuse ou sous-cutanée est recommandé si les taux d'IgG est inférieur à 400 mg/dL et les patients doivent être traités selon lesrecommandations locales en vigueur, y compris la prévention des infections et la prophylaxie antimicrobienne.
Utilisation concomitante de vaccins à virus vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins à virus vivant pendant ou après un traitement par ELRANATAMAB PFIZER n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins à virus vivant n'est pas recommandée dans les 4 semaines précédant la première dose d'ELRANATAMAB PFIZER, et au cours du traitement par ELRANATAMAB PFIZER.
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'ELRANATAMAB PFIZER a été évalué dans l'étude MagnetisMM3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), dans laquelle 183 patients adultes atteints de myélome multiple ont reçu le schéma posologique recommandé d'ELRANATAMAB PFIZER. La durée médiane de traitement par ELRANATAMAB PFIZER était de 4,1 mois (intervalle : 0,03 - 14,9 mois). Les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus observés chez les patients comprenaient : SRC (57.9%), anémie (53.6%), neutropénie (4Contre-indications%), fatigue (42.6%), diarrhée (35.5%), thrombocytopénie (35.0%), lymphopénie (29.5%), diminution de l'appétit (26.2%), rash (25.7%), arthralgie (21.9%), nausée (21.3%),hypokaliémie (21.3%), fièvre (21.3%), réaction au site d'injection (21.3%), et peau sèche (20.8%).
Des effets indésirables graves ont été signalés chez 57,9 % des patients ayant reçu ELRANATAMAB PFIZER notamment : pneumonie (25.1%), sepsis (13.1%), SRC (12.6%), anémie (5.5%), infection des voies aériennes supérieures (4.4%), infection des voies urinaires (3.3%), dyspnée (2.2%), et neutropénie fébrile (2.2%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant la dose recommandée d'ELRANATAMAB PFIZER. Les données de sécurité d'ELRANATAMAB PFIZER ont également été évaluées sur l'ensemble de la population traitée (N=265) sans qu'aucun effet indésirable supplémentaire n'ait été identifié.
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, le cas échéant, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 6. Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de myélome multiple traités par ELRANATAMAB PFIZER dans MagnetisMM-3 à la dose recommandée
| Classe de systèmes d'organes | Effet indésirable | Fréquence(tous grades confondus) | N=183 | |
| Tous grade (%) | Grade 3 ou 4 (%) | |||
| Infections et infestations | Pneumoniea | Très fréquent | 31,7 | 19,1 |
| Sepsisb | Très fréquent | 15,3 | 10,9 | |
| Infections des voies aériennes supérieuresc | Très fréquent | 34,4 | 4,9 | |
| Infections des voies urinairesd | Très fréquent | 12,0 | 4,4 | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropéniee | Très fréquent | 44,3 | 42,6 |
| Anémief | Très fréquent | 53,6 | 42,1 | |
| Thrombocytopénieg | Très fréquent | 35,0 | 25,1 | |
| Lymphopénieh | Très fréquent | 29,5 | 27,3 | |
| Leucopéniei | Très fréquent | 15,8 | 10,9 | |
| Neutropénie fébrile | Fréquent | 2,2 | 2,2 | |
| Affections du système immunitaire | Syndrome de relargage des cytokines | Très fréquent | 57,9 | 0,5 |
| Hypogammaglobulinémiej | Très fréquent | 13,1 | 2,2 | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Appétit diminué | Très fréquent | 26,2 | 1,1 |
| Hypokaliémie | Très fréquent | 21.3 | 8.2 | |
| Hypophosphatémie | Fréquent | 6,0 | 0,5 | |
| Affections du | Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules | Fréquent | 3,3 | 1,1 |
| Classe de systèmes d'organes | Effet indésirable | Fréquence(tous grades confondus) | N=183 | |
| Tous grade (%) | Grade 3 ou 4 (%) | |||
| système nerveux | effectrices de l'immunité | | | |
| Neuropathie périphériquek | Très fréquent | 13,7 | 1,1 | |
| Céphalée | Très fréquent | 18,0 | 0 | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnéel | Très fréquent | 15,8 | 3,8 |
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée | Très fréquent | 35,5 | 1,1 |
| Nausée | Très fréquent | 21,3 | 0 | |
| Affections cutanées et du tissu sous- cutané | Rashm | Très fréquent | 25,7 | 0 |
| Peau sèchen | Très fréquent | 20,8 | 0 | |
| Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Arthralgieo | Très fréquent | 21,9 | 1,1 |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Réaction au site d'injectionp | Très fréquent | 37,2 | 0 |
| Fièvre | Très fréquent | 21,3 | 2,7 | |
| Fatigueq | Très fréquent | 42,6 | 5,5 | |
| Investigations | Elévations des transaminasesr | Très fréquent | 15,8 | 4,9 |
a. La pneumonie comprend la pneumonie, la pneumonie COVID-19, l'aspergillose bronchopulmonaire, l'infection des voies respiratoires inférieures, la pneumonie à pneumocystis jirovecii, la pneumonie adénovirale, la pneumonie bactérienne, la pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie fongique, pneumonie grippale, pneumonie pseudomonale, pneumonie virale.
b. La septicémie comprend la septicémie, la bactériémie, la bactériémie liée au dispositif, la septicémie liée au dispositif, la bactériémie à Escherichia, la septicémie à Escherichia, la septicémie à klebsiella, la septicémie à pseudomonal, le choc septique, la bactériémie staphylococcique, la septicémie staphylococcique, la septicémie streptococcique, l'urosepsie.
c. L'infection des voies respiratoires supérieures comprend l'infection des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la sinusite aiguë, la pharyngite, la rhinite, l'infection à rhinovirus, l'infection virale des voies respiratoires supérieures, la bronchite virale, la sinusite chronique, la rhinopharyngite, la sinusite bactérienne, la bronchite, l'infection virale des voies respiratoires.
d. L'infection urinaire comprend l'infection urinaire, la cystite, l'infection urinaire bactérienne, l'infection urinaire à Escherichia, l'infection urinaire à entérocoque.
e. La neutropénie comprend la neutropénie, la diminution du nombre de neutrophiles, la diminution du pourcentage de neutrophiles, la neutropénie cyclique, l'agranulocytose, la granulocytopénie, la diminution du nombre de granulocytes.
f. L'anémie comprend l'anémie, la diminution de l'hémoglobine, la diminution du nombre de globules rouges, la diminution de l'hématocrite, l'anémie normochrome, l'anémie normocytaire, l'anémie normocytaire normochrome, l'aplasie des globules rouges purs.
g. La thrombocytopénie comprend la thrombocytopénie, la numération plaquettaire diminuée.
h. La lymphopénie comprend la lymphopénie, la diminution du nombre de lymphocytes, la diminution du pourcentage de lymphocytes, la diminution des lymphocytes CD4, la diminution du pourcentage de lymphocytes CD4, la diminution des lymphocytes CD8, la diminution du pourcentage de lymphocytes CD8.
i. La leucopénie comprend la leucopénie, la diminution du nombre de globules blancs.
j. L'hypogammaglobulinémie inclut les participants présentant des événements indésirables tels que la diminution de l'immunoglobuline G sérique, l'hypogammaglobulinémie, la diminution des immunoglobulines.
k. La neuropathie périphérique comprend la neuropathie sensorielle périphérique, la paresthésie, la neuropathie sensorimotrice périphérique, la dysesthésie, la neuropathie périphérique, la neuropathie motrice périphérique, le syndrome de Guillain-Barré, l'hypoesthésie, la névralgie, la polyneuropathie.
l. La dyspnée comprend la dyspnée, la dyspnée d'effort, la détresse respiratoire.
m. L'éruption cutanée comprend la dermatite exfoliative, la dermatite exfoliative généralisée, l'érythème, le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, l'éruption cutanée, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculaire, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption pustuleuse, l'exanthème intertrigineux et en flexion symétrique lié au médicament.
n. La peau sèche comprend la peau sèche, l'exfoliation de la peau.
o. L'arthralgie comprend l'arthralgie, la douleur dans les extrémités.
p. La réaction au site d'injection comprend la réaction au site d'injection, l'érythème au site d'injection, le prurit au site d'injection, l'éruption cutanée au site d'injection, l'induration au site d'injection, la douleur au site d'injection, l'urticaire au site d'injection, la sécheresse au site d'injection, l'hémorragie au site d'injection, l'inflammation au site d'injection.
q. La fatigue comprend la fatigue, l'asthénie, le malaise.
r. L'augmentation des transaminases comprend l'augmentation de l'alanine aminotransférase et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
Un SRC a été observé chez 57,9% des patients qui ont reçu ELRANATAMAB PFIZER au schéma posologique recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration), avec un SRC de Grade 1 chez 43,7% des patients, un SRC de Grade 2 chez 13,7% des patients et un SRC de Grade 3 chez 0,5% des patients. La plupart des patients ont présenté un SRC après la première escalade de dose (43,2%) ou la seconde escalade de dose (19,1%), 7,1% des patients ont présenté un SRC après la première dose de traitement complète et 1,6% des patients après une dose ultérieure. Un SRC récurrent a été observé chez 13,1% des patients. Le délai médian d'apparition était de 2 jours (intervalle de 1 à 9 jours) après la dose la plus récente, avec une durée médiane de 2 jours (intervalle de 1 à 19 jours).
Parmi les patients ayant développé un SRC, les symptômes associés comprenaient fièvre (99,0%), hypoxie (11,4%) et hypotension (21.0%). Parmi les patients ayant reçu ELRANATAMAB PFIZER au schéma posologique recommandé, 19,1 % ont reçu le tocilizumab (ou le siltuximab) et 8,7% ont reçu un traitement par corticoïdes comme traitement du SRC.
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
Des cas d'ICANS ont été observés chez 3,3% des patients recevant ELRANATAMAB PFIZER au schéma posologique recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La majorité des patients ont présenté un ICANS après la première escalade de dose (2,7%), 1 (0,5%) patient a présenté un ICANS après la seconde escalade de dose et 1 (0,5%) patient a présenté un ICANS après une dose ultérieure. Un ICANS récurrent a été observé chez 1,1% des patients. Le délai médian d'apparition était de 3 jours (intervalle de 1 à 4 jours) après la dose la plus récente, avec une durée médiane de 2 jours (intervalle de 1 à 18 jours).
L'apparition de l'ICANS peut être concomitante avec le SRC, après la résolution du SRC ou en l'absence de SRC. Les symptômes les plus fréquents de l'ICANS comprenaient un niveau de conscience diminué et des scores d'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE) de grade 1 ou 2. Parmi les patients ayant reçu ELRANATAMAB PFIZER au schéma posologique recommandé, 2,2% ont reçu un traitement par corticoïdes, 1,1 % ont reçu le tocilizumab (ou le siltuximab) et 0,5% ont reçu l'anakinra comme traitement de l'ICANS.
Immunogénicité
Dans les données de sécurité regroupées (jusqu'à 24 mois), en cours de traitement, 20 des 240 participants évaluables pour l'immunogénicité (8,3 %) ont été traités avec ELRANATAMAB PFIZER à la posologie recommandée ont développé des anticorps anti-elranatamab. Aucun effet cliniquement significatif des anticorps anti-médicaments (ADA) sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité d'elranatamab n'a été identifié.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté selon les modalités définies dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (voir PUT RD).
ADMINISTRER une prémédication environ 1 heure AVANT les trois premières doses du schéma posologique.
AVANT d'initier le traitement :
- Vérifier chez les femmes en âge de procréer qu'une grossesse n'est pas en cours.
- Détection de signes et symptômes d'infection.
- La numération de la formule sanguine (NFS) doit être contrôlée.
SURVEILLANCE PENDANT le traitement :
- Le traitement doit être initié selon le schéma d'escalade de dose
afin de réduire l'incidence et la sévérité du syndrome de relargage des
cytokines et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules
immunitaires effectrices. Ainsi il convient de demander aux patients de
rester à proximité d'un établissement de santé et de faire l'objet
d'une surveillance quotidienne pendant 48 heures. Il faut envisager des
analyses biologiques pour surveiller la coagulation intravasculaire
disséminée, les paramètres hématologiques, ainsi que les fonctions
pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique.
- Les signes ou symptômes de toxicité neurologique. CONSEILLER aux
patients de consulter un médecin en cas d'apparition de ces symptômes.
- Les signes et symptômes d'infection.
- La numération de la formule sanguine (périodiquement) .
- Les taux d'immunoglobulines.
Utilisation concomitante de vaccins à virus vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins à virus vivant pendant ou
après le traitement n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins
à virus vivant n'est pas recommandée dans les 4 semaines précédant la
première dose et au cours du traitement.
INFORMER :
- Les femmes en âge de procréer : d'utiliser une contraception efficace
au cours du traitement et pendant 5 mois après la dernière dose.
- Les femmes allaitantes : que l'allaitement n'est pas recommandé
pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après la dernière dose.
NOUVEAU-NE DE MERE TRAITEE : le traitement est associé à une
hypogammaglobulinémie. Par conséquent, l'évaluation des taux
d'immunoglobulines chez les nouveau-nés doit être envisagée.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement par ELRANATAMAB PFIZER et pendant 5 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données chez la femme enceinte ni chez l'animal sur l'utilisation d'ELRANATAMAB PFIZER pendant la grossesse. Les immunoglobulines (IgG) humaines traversent le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Sur la base du mécanisme d'action, elranatamab pourrait nuire au foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte, et par conséquent ELRANATAMAB PFIZER n'est pas recommandé pendant la grossesse.
ELRANATAMAB PFIZER est associé à une hypogammaglobulinémie. Par conséquent, l'évaluation des taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés de mères traitées par ELRANATAMAB PFIZER doit être envisagée.
Il convient de vérifier chez les femmes en âge de procréer qu'une grossesse n'est pas en cours avant d'initier un traitement par ELRANATAMAB PFIZER.
Allaitement
On ne sait pas si elranatamab est excrété dans le lait humain ou animal, s'il affecte les nourrissons allaités ou s'il affecte la production de lait. On sait que les immunoglobulines G (IgG) humaines sont excrétées dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu et l'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par ELRANATAMAB PFIZER et jusqu'à 5 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet d'ELRANATAMAB PFIZER sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été évalués lors des études réalisées chez l'animal.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ELRANATAMAB PFIZER.
Le relargage initial des cytokines en début de traitement par ELRANATAMAB PFIZER pourrait inhiber les enzymes du cytochrome (CYP) 450. Le risque le plus élevé d'interaction est attendu pendant le schéma d'escalade de dose de ELRANATAMAB PFIZER et jusqu'à 7 jours après un SRC. Pendant cette période, la toxicité ou les concentrations de médicaments (par exemple, la ciclosporine) doivent être surveillées chez les patients qui reçoivent de manière concomitante des substrats du CYP ayant un index thérapeutique étroit. La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.
Le traitement par ELRANATAMAB PFIZER doit être initié et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple.
ELRANATAMAB PFIZER doit être administré par un professionnel de santé disposant du personnel médical formé de manière adéquate et du matériel médical approprié pour gérer les réactions sévères, y compris le syndrome de relargage des cytokines (SRC) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules immunitaires effectrices (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Posologie
Schéma posologique recommandé
Le schéma posologique recommandé d'ELRANATAMAB PFIZER est présenté dans le Tableau 1. Les doses recommandées d'ELRANATAMAB PFIZER en sous-cutanée sont une escalade de dose de 12 mg au jour 1 et de 32 mg au jour 4, suivi d'une dose complète de traitement de 76 mg par semaine de la semaine 2 à la semaine 24.
Pour les patients ayant reçu au moins 24 semaines de traitement par ELRANATAMAB PFIZER et ayant obtenu une réponse, l'intervalle entre les doses doit passer à 2 semaines.
Le traitement par ELRANATAMAB PFIZER doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Une prémédication doit être administrée avant les trois premières doses du schéma posologique d'ELRANATAMAB PFIZER, qui comprend une dose d'escalade 1 (12 mg), une dose d'escalade 2 (32 mg) et une première dose complète de traitement d'ELRANATAMAB PFIZER (76 mg), comme décrit dans le tableau 1.
ELRANATAMAB PFIZER doit être administré en sous-cutanée selon le schéma d'escalade de dose du Tableau 1 afin de réduire l'incidence et la sévérité des SRC et ICANS. En raison du risque de SRC et ICANS, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des signes et symptômes pendant 48h après chacune des 2 doses d'escalade du schéma posologique d'ELRANATAMAB PFIZER et il convient de demander aux patients de rester à proximité d'un établissement de santé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Tableau 1. Schéma posologique d'ELRANATAMAB PFIZER
| Schéma posologique | Semaine/Jour | Posologie | |
| Schéma d'escalade de dosea,b | Semaine 1 : jour 1 | Palier 1 de l'escalade de dose | 12 mg SC |
| Semaine 1 : jour 4 | Palier 2 de l'escalade de dose | 32 mg SC | |
| Schéma posologique hebdomadairea,c,d | Semaine 2 - 24 : jour1 | Dose de traitement complète | 76 mg SC une fois par semaine |
| Schéma posologique toutes les 2 semainesd,e | A partir de la semaine 25 : jour 1 | Dose de traitement complète | 76 mg SC une fois toutes les 2 semaines |
a. Les traitements de prémédication doivent être administrés avant les 3 premières doses d'ELRANATAMAB PFIZER.
b. Un minimum de 2 jours doit être maintenu entre la dose d'escalade 1 (12 mg) et la dose d'escalade 2 (32 mg).
c. Un minimum de 3 jours doit être respecté entre la dose d'escalade 2 (32 mg) et la première dose complète de traitement (76 mg).
d. Un minimum de 6 jours doit être maintenu entre les doses.
e. Pour les patients qui ont obtenu une réponse.
Doses omises
Si une dose d'ELRANATAMAB PFIZER est omise, la dose doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté, si besoin, afin de maintenir l'intervalle entre les doses (voir Tableau 1).
Prémédication recommandée
La prémédication suivante doit être administrée environ 1 heure avant les trois premières doses du schéma posologique d'ELRANATAMAB PFIZER, qui comprend une dose d'escalade 1, une dose d'escalade 2 et première dose complète de traitement comme décrit dans le Tableau 1 pour réduire le risque de SRC (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) :
· Paracétamol (ou équivalent) 500 mg par voie orale
· Dexaméthasone (ou équivalent) 20 mg par voie orale ou intraveineuse
· Diphénhydramine (ou équivalent) 25 mg par voie orale
· Dexaméthasone (ou équivalent) 20 mg par voie orale ou intraveineuse
· Diphénhydramine (ou équivalent) 25 mg par voie orale
Réintroduction d'ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose
Si une dose d'ELRANATAMAB PFIZER est reportée, le traitement doit être réintroduit en suivant les recommandations listées dans le Tableau 2 et repris selon le schéma posologique d'ELRANATAMAB PFIZER (voir Tableau 1). Les prémédications doivent être administrées comme indiqué dans le Tableau 2.
Tableau 2. Recommandations de réintroduction du traitement par ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose
| Dernière dose administrée | Durée du délai depuis la dernière dose administrée | Action |
| Palier 1 de l'escalade de dose | Toute durée | Réinitier le schéma d'escalade de dose d'ELRANATAMAB PFIZER au palier 2 de l'escalade de dose (32 mg)a. Si toléré, augmenter à 76 mg 4 jours plus tard. |
Tableau 2. Recommandations de réintroduction du traitement par ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose
| Dernière dose administrée | Durée du délai depuis la dernière dose administrée | Action |
| Palier 2 de l'escalade de dose | Plus de deux semaines | Réinitier le schéma d'escalade de dose d'ELRANATAMAB PFIZER au palier 2 de l'escalade de dose (32 mg)a. Si toléré, augmenter à 76 mg 1 semaine plus tard. |
| Toutes doses complète | Plus de quatre semaines | Réinitier le schéma d'escalade de dose d'ELRANATAMAB PFIZER au palier 2 de l'escalade de dose (32 mg)a. Sitoléré, augmenter à 76 mg 1 semaine plus tard. |
Modifications de dose d'ELRANATAMAB PFIZER
Les diminutions de dose d'ELRANATAMAB PFIZER ne sont pas recommandées.
Des reports de dose peuvent être nécessaires pour gérer les toxicités liées à ELRANATAMAB PFIZER (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les recommandations sur la réintroduction d'ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose sont listées dans le Tableau 2.
Les Tableaux 4 et 5 présentent, respectivement, les actions recommandées en cas de SRC ou ICANS (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Le Tableau 3 présente les actions recommandées en cas d'effets indésirables suite à l'administration d'ELRANATAMAB PFIZER.
Table 3. Modifications de dose en cas d'autres effets indésirables
| Effets indésirables | Gravité | Actions |
| Effets indésirables hématologiques (voir rubrique Effets indésirables) | Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0.5 x 109/L | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que le nombre absolu deneutrophiles soit égal ou supérieurb à 0.5 x 109/L |
| Neutropénie fébrile | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que le nombre absolu deneutrophiles soit égal ou supérieur à 1 x 109/L et que la fièvre soit résolueb | |
| Hémoglobine inférieure à 8 g/dL | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que l'hémoglobine soit égale ou supérieureb à 8 g/dL | |
| Numération plaquettaire inférieure à 25 000/µL Numération plaquettaire entre 25 000/µL et50 000/µL avec saignement | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit égale ou supérieure à 25 000/µL et qu'il n'y ait aucun signe de saignementb | |
| Autres effets indésirables non hématoloqiquesa (voir rubrique Effets indésirables) | Grade 3 ou 4 | · Suspendre ELRANATAMAB PFIZER jusqu'à la récupération au Grade 1 ou moins ou à l'état initialb · Arrêter définitivement si la récupération ne se produit pas. |
b. Voir Tableau 2 pour les recommandations sur la réintroduction d'ELRANATAMAB PFIZER après un report de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Populations particulières
Personnes âgées (65 ans et plus)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée. ELRANATAMAB PFIZER n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère. L'effet de l'insuffisance hépatique modérée à sévère sur la pharmacocinétique d'ELRANATAMAB PFIZER n'a pas été étudié (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'ELRANATAMAB PFIZER dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans).
Mode d'administration
ELRANATAMAB PFIZER est administré par injection sous-cutanée uniquement. Pour les instructions de manipulation du médicament avant administration, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.
Durée de conservation :
Flacon non ouvert 30 mois.
Flacon ouvert
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou pendant 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler. Ne pas agiter.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique Durée de conservation.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Aucun participant n'a déclaré un surdosage d'elranatamab dans le programme d'étude clinique et la dose maximale tolérée n'a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses jusqu'à 76 mg chaque semaine ont été administrées.
Traitement
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : non encore attribué.
Mécanisme d'action
L'elranatamab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T dirigé par l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) qui se lie au BCMA à la surface des plasmocytes, des plasmoblastes et des cellules de myélome multiple et à CD3-epsilon à la surface des lymphocytes T, entraînant la cytolyse sélective de ces cellules exprimant BCMA. L'activité anticancéreuse de l'elranatamab implique le ciblage thérapeutique sélectif et l'activation des lymphocytes T redirigés contre les plasmocytes malins exprimant le BCMA. L'elranatamab a activé des lymphocytes T, a provoqué la libération de cytokines pro-inflammatoires et a entrainé la lyse des cellules de myélome multiple.
Effets pharmacodynamiques
Relations exposition-réponse
Les concentrations sériques de cytokines (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α et IFN-γ) ont été mesurées avant et après l'administration de la dose d'escalade 1, de la dose d'escalade 2 et les trois premières doses complètes de traitement d'ELRANATAMAB PFIZER. Le moment de la concentration maximale en cytokines s'est généralement produit pendant l'escalade de dose et les concentrations continuent de diminuer au cours du premier mois de traitement.
Efficacité et sécurité clinique
Myélome multiple, en rechute ou réfractaire
L'efficacité d'ELRANATAMAB PFIZER a été évaluée chez des patients présentant un myélome multiple, en rechute ou réfractaire dans une étude de phase II, multicentrique, en ouvert, non randomisée (MagnetisMM-3). L'étude incluait des patients qui étaient réfractaires à au moins un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38. L'étude MagnetisMM-3 comprenait : une cohorte de 123 patients naïfs de traitement antérieur ciblant le BCMA (Cohorte A pivotale) et 64 patients ayant précédemment reçu un traitement par conjugué anticorps- médicament (antibody-drug conjugate, ADC) ou une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (chimeric antigen receptor, CAR) ciblant le BCMA. Les patients avaient une maladie mesurable selon les critères du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG International Myeloma Working Group) lors de l'inclusion. L'étude a inclus des patients avec un score ECOG ≤ 2, une fonction médullaire (nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L, nombre de plaquettes ≥ 25 × 109/L, taux d'hémoglobine ≥ 8 g/dl), rénale (ClCr ≥ 30 mL/min) et hépatique (ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 2 x LSN) initiale adéquate et une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 40 %. Les patients ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches dans les 12 semaines précédant l'inclusion et présentant des infections actives ont été exclus de la participation à l'étude.
Les patients éligibles ont reçu une administration sous-cutanée d'ELRANATAMAB PFIZER à des dose d'escalade de 12 mg au jour 1 et de 32 mg au jour 4 du traitement, suivies de la première dose complète de traitement d'ELRANATAMAB PFIZER (76 mg) au jour 8 du traitement. Par la suite, les patients ont reçu une dose de 76 mg une fois par semaine. Après 24 semaines, chez les patients ayant obtenu une réponse partielle ou mieux selon les catégories de réponse de l'IMWG persistant pendant au moins 2 mois, l'intervalle entre les doses a été modifié, d'une fois par semaine à une fois toutes les deux semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Parmi les 123 patients traités dans la cohorte pivotale A, l'âge médian était 68 ans (intervalle de 36 à 89 ans) avec 19.5% des patients ≥75 ans. 44.7% étaient des femmes ; 58.5% étaient caucasiens, 13.0% étaient asiatiques, 8.9% étaient hispaniques/latinos, et 7.3% étaient afro-américains. La stadification R-ISS (Revised-International Staging System) au début de l'étude indiquait que 22,8% des patients étaient au stade I, 55,3% des patients étaient au stade II et 15,4% des patients étaient au stade III. Le délai médian entre le diagnostic initial du myélome multiple et l'inclusion était de 72,9 mois (intervalle de 16 à 228 mois). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 5 (intervalle de 2- 22). 96,7% étaient réfractaires aux 3 classes thérapeutiques et 95,9% étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. 70,7% avaient déjà reçu une greffe de cellules souches. Une cytogénétique à haut risque [t(4;14), t(14;16), ou del(17p)] était présente chez 25,2% des patients. 31,7% des patients avaient une maladie extramédullaire (présence de tout plasmocytome (extramédullaire et/ou paramédullaire) avec une composante des tissus mous) à l'inclusion par l'examen central indépendant en aveugle (BICR Blinded Independent Central Review).
Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse et la durée de réponse (DOR), tels qu'évalués par le BICR sur la base des critères IMWG. Les résultats d'efficacité de la cohorte pivotale A sont présentés dans le Tableau 7. La durée médiane de suivi était 10,4 mois (intervalle de 0,2 - 20,1).
Tableau 7. Résultats d'efficacité de MagnetisMM-3 dans la cohorte pivotale A
| | Patients naïfs de traitement dirigé par BCMA (cohorte pivotale A) |
| | Tous les patients traités (N=123) |
| Taux de réponse objective (TRO: RCs+RC+TBRP+RP), n (%) (IC à | 75 (61,0%) |
| 95%) | (51,8; 69.6) |
| Réponse complète stringente (RCs) | 16 (13,0%) |
| Réponse complète (RC) | 18 (14,6%) |
| Très bonne réponse partielle (TBRP) | 34 (27,6%) |
| Réponse partielle (RP) | 7 (5,7%) |
| Taux de réponse complète (RCs+RC), n (%) | 34 (27,6%) |
| (IC à 95%) | (20,0 ; 36,4) |
| Délai de première réponse (mois) | |
| Nombre de répondeurs | 75 |
| Médiane | 1,22 |
| Intervalle | (0,9 ; 7,4) |
| Durée de réponse (DR) (mois) | |
| Nombre de répondeurs | 75 |
| Médiane (IC à 95%) | NA (12.0, NE) |
| Taux à 6 mois (IC à 95%)) | 90,0 (80,2; 95,1) |
| Taux à 9 mois (IC à 95%)) | 84.4 (72,7; 91,4) |
| Taux à 12 mois (IC à 95%)) | 71.6 (45,2; 86,9) |
| Taux de MRD négativea chez les patients obtenant une RC ou une | |
| RCs et évaluable pour la MRD [N=22] | |
| n (%) | 20 (90,9%) |
| IC à 95%) (%) | (70,8; 98,9) |
a. Au seuil de 10-5, test clonoSEQ de séquençage de nouvelle génération (Adaptive Biotechnologies).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ELRANATAMAB PFIZER dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
La Cmax et l'ASCtau d'elranatamab après la première administration sous-cutanée a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans une gamme de doses administrées par voie sous-cutanée (~ 6 to 76 mg). Le rapport d'accumulation moyen après 24 semaines d'administration hebdomadaire par rapport à la première dose administrée par voie sous-cutanée d'elranatamab 76 mg pour la Cmax et l'ASCtau était de 4,8 fois et 8,0 fois, respectivement. La Cmax, la Cmin et l'ASCtau d'elranatamab sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8. Paramètres pharmacocinétiques d'elranatamab à la fin de posologie hebdomadaire (semaine 24) à 76 mg
| Paramètres pharmacocinétiques | Moyenne géométrique (MG%) |
| Cmax (microgramme/mL) | 25,8 (67%) |
| Cmin (microgramme/mL) | 23,9 (72%) |
| AUCtau (microgramme*jour/mL) | 173 (69%) |
Absorption
La biodisponibilité moyenne d'elranatamab était de 56,2 % lorsqu' administré par voie sous-cutanée. Le Tmax médian après administration d'elranatamab SC à tous les niveaux de dose variait de 3 à 7 jours.
Distribution
Le volume de distribution central moyen (coefficient de variation [CV] %) d'elranatamab était de 4,78 L (69 %).
Élimination
La moyenne géométrique (MG %) de la clairance apparente d'elranatamab était de 0,44 L/jour (69 %). Les patients qui arrêtent elranatamab après la semaine 24 devraient avoir une réduction de 50 % de la Cmax à un temps médian (du 5e au 95e centile) de 25 (9,6 à 70) jours après le Tmax et une réduction de 97 % de la Cmax à un temps médian de 130 (43 à 275) jours après Tmax.
Populations particulières
Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique d'elranatamab n'a été observée selon l'âge (36 à 89 ans), le sexe (167 hommes, 154 femmes), l'ethnie (193 blancs, 49 asiatiques, 29 afro-américains) et le poids corporel (37 à 160 kg).
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle d'ELRANATAMAB PFIZER chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a été menée. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population indiquent qu'une insuffisance rénale légère (60 mL/min/1,73 m2 ≤ taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 90 mL/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale modérée (30 mL/min/1,73 m2 ≤DFGe < 60 mL/min/1,73 m2) n'a pas influencé significativement la pharmacocinétique d'elranatamab. Des données limitées sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2).
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle d'ELRANATAMAB PFIZER chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a été menée. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population indiquent qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et toute aspartate aminotransférase (AST), ou bilirubine totale ≤ LSN et AST> LSN) n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique d'elranatamab. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 x LSN et tout ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 x LSN et tout ASAT).
ELRANATAMAB PFIZER peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
En raison du risque d'ICANS, les patients recevant ELRANATAMAB PFIZER sont exposés à un risque de diminution du niveau de conscience (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de demander aux patients d'éviter de conduire et d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant et 48 heures après avoir reçu chacune des deux doses d'escalade d'ELRANATAMAB PFIZER du schéma posologique et en cas de nouvelle apparition de symptôme neurologique jusqu'à résolution de tout symptôme neurologique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Cancérogenèse/Mutagenèse
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène ou génotoxique de l'elranatamab.
Toxicologie sur la reproduction et la fertilité
Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de l'elranatamab sur la fertilité ou sur la reproduction et le développement foetal. Dans une étude de toxicité à doses répétées de 5 semaines chez le singe cynomolgus sexuellement mature, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 6 mg/kg/semaine par voie sous- cutanée (environ 194 fois la dose maximale recommandée chez l'homme, sur la base de l'exposition de l'ASC).
ELRANATAMAB PFIZER est destiné à une administration sous-cutanée par un professionnel de santé uniquement.
ELRANATAMAB PFIZER doit être administré par un professionnel de santé disposant du personnel médical formé de manière adéquate et du matériel médical approprié pour gérer les réactions sévères, y compris le SRC et les toxicités neurologiques dont l'ICANS.
ELRANATAMAB PFIZER 40 mg/mL en flacon est une solution prête à l'emploi qui ne nécessite pas de dilution avant l'administration.
Une technique aseptique doit être utilisée pour préparer et administrer ELRANATAMAB PFIZER.
Instructions de préparation
Les flacons d'ELRANATAMAB PFIZER sont des flacons unidose qui ne contiennent pas de conservateur. Une fois le bouchon du flacon percé, la solution doit être utilisée immédiatement ou dans les 6 heures en cas de conservation entre 2 °C et 25 °C.
Les volumes de dose suivants doivent être utilisés en fonction de la dose requise.
Tableau 9. Instructions de préparation d'ELRANATAMAB PFIZER
| Dose | Volume de dose | Forme pharmaceutique recommandée |
| 76 mg | 1,9 mL | Flacon unidose de 76 mg |
| 32 mg | 0,8 mL | Flacon unidose de 76 mg |
| 12 mg | 0,3 mL | Flacon unidose de 76 mg |
Instructions pour l'administration
ELRANATAMAB PFIZER doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou tout changement de coloration (la solution doit être incolore à brun pâle) ou de l'aspect physique avant administration. La solution ne doit pas être administrée en présence d'un changement de couleur ou de particules.
ELRANATAMAB PFIZER doit être administré par un professionnel de santé.
ELRANATAMAB PFIZER doit être injecté dans le tissu sous-cutanée de l'abdomen (site d'injection privilégié). Alternativement, ELRANATAMAB PFIZER peut être injecté dans le tissu sous-cutané à d'autres endroits (par exemple, la cuisse).
Élimination
Le flacon et le contenu restant éventuel après un prélèvement unique doivent être jetés. Toute solution restant dans le flacon après le prélèvement doit être jetée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Médicament soumis à prescription restreinte.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie, en oncologie médicale ou en maladies du sang.
Surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament réservé à l'usage HOSPITALIER.
Solution injectable (injection).
Solution liquide limpide à légèrement opalescente, incolore à brun pâle, avec un pH de 5,8.
1,9 mL de solution dans un flacon unidose (verre de type 1) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) et d'un opercule en aluminium avec une capsule flip-off contenant 76 mg d'elranatamab.
Présentation de 1 flacon.
Chaque mL contient 40 mg d'elranatamab*.
Chaque flacon unidose contient 76 mg d'elranatamab dans 1,9 mL.
Pour les recommandations de manipulation, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.
*L'elranatamab est un anticorps bispécifique de type immunoglobuline G2 (IgG2) kappa issu de deux anticorps monoclonaux (AcM), un AcM anti-BCMA et un AcM anti-CD3. L'elranatamab est produit en utilisant deux lignées cellulaires recombinantes d'ovaire de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, édétate disodique, polysorbate 80, saccharose, eau pour préparations injectables.